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New defence mechanism against viruses discovered
Neuer Abwehrmechanismus gegen Viren entdeckt


Zurich, Switzerland
September 11, 2014

Researchers have discovered that a known quality control mechanism in human, animal and plant cells is active against viruses. They think it might represent one of the oldest defence mechanisms against viruses in evolutionary history.

Kartoffelvirus X

Tabaco plant infected by potato virus X. Photograph from an experiment in which virus infected areas are fluorescing green under UV light. (Photo: Garcia et al. Cell Host & Microbe 2014)

When it comes to defence against viruses, the immune system has an arsenal of weapons at its disposal including killer cells, antibodies and messenger molecules, to name just a few. When a pathogen attacks the body, the immune system usually activates the appropriate mechanisms. However, some of the mechanisms do not have to be triggered; they are continuously active as a standing army. Researchers from ETH Zurich, in collaboration with scientists from the University of Bern, have now discovered a new form of this so-called innate immune defence. They have shown that it acts against particular viruses with a genome in the form of single-stranded, positive-sense RNA. Many known pathogens, such as hepatitis C, tick-borne encephalitis, polio, SARS, yellow fever and dengue fever viruses belong to this group, as well as potyviruses, a group of plant viruses that can cause severe damage to economically important crops.

Researchers led by Ari Helenius, Professor of Biochemistry at ETH Zurich, discovered the mechanism during their research with human cells in cell culture and a model virus that is frequently used in basic research, the Semliki Forest virus. In an extensive screening process, the scientists turned off individual genes inside host cells; they discovered that the cells were more susceptible to infection by the virus if the genes of a cellular quality control and regulatory system for RNA, known as NMD (nonsense-mediated mRNA decay), were turned off.

Viruses identified as incorrect cellular RNA

In a parallel large-scale screening effort, Olivier Voinnet, Professor of RNA Biology at ETH Zurich, and his colleagues realised that this mechanism is also acting against viruses in plants. They used the model plant Arabidopsis thaliana and potato virus X for their investigation. Helenius and Voinnet’s groups have published their two research papers on human cells and plants in the latest edition of the journal Cell Host & Microbe – the former in collaboration with the group of Oliver Mühlemann, a professor at the University of Bern, who has dealt intensively with the NMD system in recent years.

The NMD system has been known for some time in biology as a quality control and regulatory mechanism that eliminates incorrectly fabricated and non-functional messenger RNA molecules in cells. However, the new studies show that this system also serves a second function: It ensures that the genome of certain RNA viruses is broken down, thereby preventing them from replicating in host cells. “The RNA genome of these viruses bears certain similarities to incorrect messenger RNA molecules in human, animal and plant cells and is identified as such by the NMD system,” explains Giuseppe Balistreri, post-doctoral fellow and lead author of one of the two studies.

Oldest defence mechanism

The researchers believe that the NMD system provides a first line of defence against infection by this class of viruses. “The mechanism attacks the viral genome directly before it can multiply in the host cell,” say both Helenius and Voinnet. The ETH scientists also believe that this is one of the oldest defence mechanisms against viruses in evolutionary history, as the NMD system is so fundamental that it is found in all higher organisms; i.e. people, animals, plants and fungi.

However, the mechanism is not 100 per cent efficient. “If it were, then RNA viruses wouldn't exist at all,” says Helenius. Instead, the viruses have evolved ways to avoid or actively suppress the NMD system, as both ETH research groups suggest in their respective studies. “Viruses and their hosts are engaged in an endless battle, of which the NMD system is a previously unsuspected yet significant component,” says Voinnet. “In this battle, the NMD mechanism likely contributed to shape the genomes of RNA viruses as we see them today.”

NCCR RNA & Disease

The two research projects were carried out within the National Centre for Competence in Research (NCCR) RNA & Disease. Sixteen research groups from five Swiss universities are working together in this focus area of the Swiss National Science Foundation. They are studying the role of RNA biology in diseases. The University of Bern is the NCCR’s leading house and ETH Zurich is the co-leading house.

Literature reference

Balistreri G, Horvath P, Schweingruber C, Zünd D, McInerney G, Merits A, Mühlemann O, Azzalin C, Helenius A: The Host Nonsense-Mediated mRNA Decay Pathway Restrics Mammalian RNA Virus Replication. Cell Host & Microbe 2014, 16: 403–411, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.007 

Garcia D, Garcia S, Voinnet O: Nonsense-Mediated Decay Serves as a General Virus Restriction Mechanism in Plants. Cell Host & Microbe, Online publication 21 August 2014, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.001 


Neuer Abwehrmechanismus gegen Viren entdeckt

Ein bekannter Qualitätskontrollmechanismus von menschlichen, tierischen und pflanzlichen Zellen wirkt auch gegen Viren, wie Forschende herausgefunden haben. Es dürfte sich dabei evolutionsgeschichtlich um einen der ältesten Virus-Abwehrmechanismen handeln.

Dem Immunsystem steht ein ganzes Arsenal an Waffen zur Verfügung, um Viren zu bekämpfen: Killerzellen, Antikörper und Botenstoffe, um nur einige zu nennen. Das Immunsystem setzt die entsprechenden Abwehrmechanismen in Gang, wenn ein Erreger den Körper befällt. Daneben gibt es auch Abwehrmechanismen, die nicht angestossen werden müssen, sondern quasi als stehendes Heer ständig aktiv sind. Forschende der ETH Zürich haben nun in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universität Bern einen neuen solchen Mechanismus entdeckt. Er wirkt gegen einzelne Viren, deren Erbgut in Form von einzelsträngiger RNA mit positiver Polarität vorliegt, wie die Forschenden gezeigt haben. Zur selben Gruppe von Viren gehören viele bekannte Erreger wie jene von Hepatitis C, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Kinderlähmung, SARS, Gelbfieber und Dengue, aber auch die Potyviren, eine Gruppe von Pflanzenviren, die bei zahlreichen wirtschaftlich bedeutenden Kulturpflanzen grossen Schaden anrichten.

Forschende um Ari Helenius, Professor für Biochemie an der ETH Zürich, endeckten den Mechanismus in ihrer Forschung mit menschlichen Zellen in Zellkultur und einem in der Grundlagenforschung häufig verwendeten Modellvirus, dem Semliki-Forest-Virus. In einem grossangelegten Screening schalteten sie bei den Zellen einzelne Gene aus. Dabei entdeckten sie, dass die Zellen für eine Infektion mit dem Virus anfälliger waren, wenn Gene eines zellulären Kontroll- und Regulationssystems für RNA mit dem Namen NMD (Nonsense-mediated mRNA decay) ausgeschaltet waren.

Viren als fehlerhafte Zell-RNA erkannt

In einer parallelen grossangelegten Forschungsanstrengung entdeckten Olivier Voinnet, Professor für RNA-Biologie an der ETH Zürich, und seine Kollegen denselben Abwehrmechanismus gegen Viren auch bei Pflanzen. Sie benutzten die Modellpflanze Ackerschmalwand und das Kartoffelvirus X für ihre Untersuchungen. Die Gruppen von Helenius und Voinnet veröffentlichen ihre beiden Arbeiten bei menschlichen Zellen und Pflanzen in der neusten Ausgabe der Fachzeitschrift «Cell Host & Microbe», erstere in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Oliver Mühlemann, Professor an der Universität Bern, der sich in den vergangenen Jahren intensiv mit dem NMD-System beschäftigt hat.

Das NMD-System ist in der Biologie schon seit längerem als Kontroll- und Regulationssystem bekannt, das in Zellen fehlerhaft hergestellte und somit nicht-funktionale Boten-RNA-Moleküle aus dem Verkehr zieht. Neu ist die Erkenntnis, dass dieses System eine zweite Funktion hat: Es sorgt auch dafür, dass das Erbgut bestimmter RNA-Viren abgebaut wird, womit sich diese Viren in den Wirtszellen nicht vermehren können. «Das RNA-Genom dieser Viren hat Gemeinsamkeiten mit fehlerhafter Boten-RNA in menschlichen, tierischen und pflanzlichen Zellen und wird vom NMD-System als solches erkannt», erklärt Giuseppe Balistreri, Postdoc und Erstautor einer der beiden Studien.

Ältestes Abwehrsystem

Die Forschenden vermuten, dass das NMD-System bei einer Infektion mit Viren der untersuchten Klasse der zeitlich erste Abwehrmechanismus ist. «Der Mechanismus wirkt direkt auf das Erbgut der Viren, bevor sich dieses in den Wirtszellen vervielfältigen kann», sagen Helenius und Voinnet. Ausserdem gehen sie davon aus, dass es sich dabei evolutionsgeschichtlich um einen der ältesten Abwehrmechanismen gegen Viren handelt. Denn das NMD-System ist so grundlegend, dass es in allen höheren Lebewesen – Menschen, Tieren, Pflanzen und Pilzen – vorkommt.

Allerdings ist der Mechanismus nicht hundertprozentig wirksam. «Wäre er dies, würden RNA-Viren gar nicht existieren», sagt Helenius. Vielmehr haben Viren im Laufe der Evolution Mechanismen entwickelt, um der Wirkung des NMD-Systems zu entkommen oder dieses sogar aktiv zu unterdrücken. Beide ETH-Forschungsgruppen haben in ihren Arbeiten Hinweise darauf gefunden. «Die Viren und ihre Wirte liefern sich eine endlose Schlacht, und in dieser spielte und spielt das NMD-System eine Rolle», sagt Voinnet. «Dadurch hat der NMD-Mechanismus im Laufe der Evolution mitgeholfen, das Genom von RNA-Viren so zu formen, wie es heute ist.»

NCCR RNA & Disease

Die beiden Forschungsarbeiten entstanden im Umfeld des Nationalen Forschungsschwerpunkts (National Center for Competence in Research, NCCR) RNA & Disease. In diesem Schwerpunkt des Schweizerischen Nationalfonds arbeiten 16 Forschungsgruppen von fünf Schweizer Hochschulen zusammen. Sie untersuchen die Rolle der RNA-Biologie bei Krankheiten. Leading house des NCCR ist die Universität Bern, die ETH Zürich ist Co-Leading house.

Literaturhinweis

Balistreri G, Horvath P, Schweingruber C, Zünd D, McInerney G, Merits A, Mühlemann O, Azzalin C, Helenius A: The Host Nonsense-Mediated mRNA Decay Pathway Restrics Mammalian RNA Virus Replication. Cell Host & Microbe 2014, 16: 403–411, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.007 

Garcia D, Garcia S, Voinnet O: Nonsense-Mediated Decay Serves as a General Virus Restriction Mechanism in Plants. Cell Host & Microbe, Onlinepublikation vom 21. August 2014, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.001 

 



More news from: ETH Zurich (Swiss Federal Institute of Technology Zürich)


Website: http://www.ethz.ch

Published: September 11, 2014

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